Manolis Kefalogiannis sa narodil v roku 1959 na Kréte. Študoval ekonómiu a politiku na Aténskej univerzite. Získal magisterské tituly na University of Reading a London School of Economics v oblasti európskej integrácie, európskych strategických štúdií a európskych politických dejín. Bol poslancom gréckeho parlamentu za stranu Nea Dimokratia od roku 1990, keď bol prvýkrát zvolený v Irakleio. Svoju funkciu opustil v máji 2014, aby mohol kandidovať v európskych voľbách. Ako poslanec vypracoval texty rozhodnutia gréckeho parlamentu o Maastrichtskej zmluve a jej revízie. Bol členom Výboru pre európske záležitosti gréckeho parlamentu. V rokoch 2007 - 2014 zastupoval Grécko v Parlamentnom zhromaždení Rady Európy a Parlamentnom zhromaždení NATO. Od marca 2004 do septembra 2007 pôsobil ako minister pre námorné záležitosti Grécka a bol tajomníkom politického výboru strany Nea Dimokratia (august 2012 - júl 2013). Poslanec Európskeho parlamentu od roku 2014.