Manolis Kefalogiannis werd in 1959 op Kreta geboren. Hij studeerde economie en politiek aan de Universiteit van Athene. Hij behaalde mastergraden aan de Universiteit van Reading en de London School of Economics over Europese integratie, Europese strategische studies en Europese politieke geschiedenis. Hij was lid van het Griekse parlement en vertegenwoordigde de Nea Dimokratia-partij sinds 1990, toen hij voor het eerst werd verkozen in Irakleio. Hij verliet zijn positie in mei 2014 om mee te doen aan de Europese verkiezingen. Als parlementslid stelde hij de teksten op van het besluit van het Griekse parlement over het Verdrag van Maastricht en de herziening van het Verdrag van Maastricht. Hij was lid van de commissie Europese zaken van het Griekse parlement. Hij vertegenwoordigde Griekenland in de Parlementaire Vergadering van de Raad van Europa en de Parlementaire Vergadering van de NAVO in 2007-2014. Hij was minister van Maritieme Zaken van Griekenland van maart 2004-september 2007 en secretaris van het Politiek Comité van de Nea Dimokratia (augustus 2012-juli 2013). Parlementslid sinds 2014.