Manolis Kefalogiannis blev født på Kreta i 1959. Han studerede økonomi og politik på universitetet i Athen. Han har mastergrader fra University of Reading og London School of Economics i europæisk integration, europæiske strategiske studier og europæisk politisk historie. Han har været medlem af det græske parlament for partiet Nea Dimokratia siden 1990, hvor han første gang blev valgt ind i Irakleio. Han forlod sin post i maj 2014 for at stille op til valget til Europa-Parlamentet. Som parlamentsmedlem udarbejdede han teksterne til det græske parlaments beslutning om Maastricht-traktaten og dets gennemgang af Maastricht-traktaten. Han var medlem af udvalget for europæiske anliggender i det græske parlament. Han repræsenterede Grækenland i Europarådets Parlamentariske Forsamling og NATO's Parlamentariske Forsamling i 2007-2014. Han var minister for maritime anliggender i Grækenland fra marts 2004 til september 2007 og sekretær for Nea Dimokratias politiske udvalg (august 2012 til juli 2013). Medlem af Europa-Parlamentet siden 2014.