Manolis Kefalogiannis gimė 1959 m. Kretoje. Atėnų universitete studijavo ekonomiką ir politiką. Rytprūsių universitete ir Londono ekonomikos mokykloje įgijo Europos integracijos, Europos strateginių studijų ir Europos politinės istorijos magistro laipsnius. Nuo 1990 m., kai pirmą kartą buvo išrinktas Iraklio mieste, buvo Graikijos parlamento narys, atstovaujantis Nea Dimokratia partijai. 2014 m. gegužę paliko šias pareigas, kad galėtų dalyvauti Europos Parlamento rinkimuose. Būdamas parlamento nariu, parengė Graikijos parlamento sprendimo dėl Mastrichto sutarties ir Mastrichto sutarties peržiūros tekstus. Buvo Graikijos parlamento Europos reikalų komiteto narys. 2007-2014 m. atstovavo Graikijai Europos Tarybos Parlamentinėje Asamblėjoje ir NATO Parlamentinėje Asamblėjoje. Nuo 2004 m. kovo mėn. iki 2007 m. rugsėjo mėn. ėjo Graikijos jūrų reikalų ministro pareigas, 2012 m. rugpjūčio mėn. iki 2013 m. liepos mėn. buvo Nea Dimokratia politinio komiteto sekretorius. Europos Parlamento narys nuo 2014 m.